Macroglobulinemia de Waldenström: o que é, sintomas e tratamento

A macroglobulinemia de Waldenström é um tipo raro de câncer que afeta as células do sistema imunológico produzidas na medula óssea. A doença recebe o nome do médico sueco Jan Waldenström, que a descreveu pela primeira vez em 1944.  

A macroglobulinemia de Waldenström não tem cura, mas o tratamento pode controlar a doença e manter a qualidade de vida, sendo que muitos pacientes ficam anos sem precisar de nenhuma intervenção.

Macroglobulinemia de Waldenström: o que é? 

A macroglobulinemia de Waldenström é um tipo raro de câncer do sangue que afeta os linfócitos B, as células do sistema imunológico produzidas na medula óssea. É classificada como um linfoma não-Hodgkin de evolução lenta, também chamado de linfoma linfoplasmocítico. 

Ele acontece quando células B da medula óssea sofrem mutações genéticas e se transformam em células cancerosas. Essas células se multiplicam de forma descontrolada e se acumulam na medula óssea, ocupando o espaço das células sanguíneas normais. 

Além de se proliferar, as células cancerosas produzem grandes quantidades de uma proteína chamada imunoglobulina M (IgM) – daí o nome “macroglobulinemia”-, que significa “altos níveis de macroglobulinas no sangue”.  

O excesso de IgM faz o sangue ficar mais espesso e viscoso, dificultando sua circulação pelos vasos sanguíneos. Esse fenômeno é chamado de síndrome de hiperviscosidade e é responsável por vários dos sintomas mais característicos da doença. 

A macroglobulinemia de Waldenström é considerada um câncer indolente, ou seja, de progressão lenta. Por isso, muitos pacientes permanecem assintomáticos por anos e só descobrem a doença em exames de rotina.  

Segundo a Abrale (Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia), a doença acomete mais homens do que mulheres, com média de idade ao diagnóstico de 60 anos. 

Causas 

A macroglobulinemia de Waldenström é causada por mutações genéticas que ocorrem ao longo da vida. Elas não são herdadas dos pais e não podem ser transmitidas aos filhos.  

A mutação mais importante e frequente é a L265P no gene MYD88. Ela está presente em mais de 90% dos pacientes com macroglobulinemia de Waldenström e tem papel central no desenvolvimento da doença ao ativar vias de sinalização que estimulam as células cancerosas a se multiplicar.  

Outra mutação relevante, encontrada em cerca de 40% dos pacientes, é a do gene CXCR4, que também favorece a proliferação das células anormais. 

Além das mutações genéticas, alguns fatores podem aumentar o risco de desenvolver a doença: 

• Idade: a maioria dos diagnósticos acontece em pessoas acima de 65 anos; 

• Sexo: homens têm maior probabilidade de desenvolver a condição; 

• Histórico familiar: ter parentes com macroglobulinemia de Waldenström ou outros tipos de linfoma aumenta o risco; 

• Condições preexistentes: a gamopatia monoclonal de significado indeterminado de IgM (IgM MGUS) é considerada um estado precursor da doença. Pacientes com IgM MGUS progridem para macroglobulinemia de Waldenström a uma taxa de 1,5% a 2% ao ano; 

• Hepatite C, AIDS e síndrome de Sjögren: essas condições também estão associadas a maior risco.

Sintomas da Macroglobulinemia de Waldenström 

Cerca de 1 em cada 4 pacientes com macroglobulinemia de Waldenström não apresenta sintomas no momento do diagnóstico. Quando os sintomas aparecem, costumam se instalar lentamente  

 e os mais comuns são fadiga intensa, fraqueza e perda de peso.  

Febre baixa intermitente, suores noturnos e falta de apetite também são frequentes. Sintomas que, juntos, são chamados de sintomas B e indicam atividade da doença. 

O espessamento do sangue causado pelo excesso de IgM gera um conjunto específico de sintomas da síndrome de hiperviscosidade: 

• Sangramento espontâneo, especialmente pelo nariz e gengivas; 

• Visão turva ou dupla; 

• Dores de cabeça; 

• Tontura e confusão mental; 

• Zumbido no ouvido.

Outros sintomas frequentes são: 

• Aumento do fígado, baço e linfonodos (gânglios linfáticos); 

• Dormência e formigamento nas mãos e nos pés, sinais de neuropatia periférica, causada pelo acúmulo de IgM nos nervos; 

• Dor e perda de força muscular; 

• Dor óssea, embora seja menos frequente.

Em casos mais graves, a doença pode causar anemia (pela substituição das células vermelhas normais pelas células cancerosas na medula) e maior vulnerabilidade a infecções, pela redução dos glóbulos brancos saudáveis. 

Qual médico procurar? 

O médico indicado para o diagnóstico e o tratamento da macroglobulinemia de Waldenström é o oncohematologista, que é o especialista em doenças do sangue e linfomas. 

Procure avaliação médica se você apresentar fadiga persistente sem causa aparente, sangramento espontâneo, visão turva, formigamento nas extremidades ou aumento de gânglios linfáticos, especialmente se você tiver acima de 60 anos ou histórico familiar de linfomas. 

Em muitos casos, a suspeita da doença é levantada a partir de um exame de sangue de rotina que mostra alterações no hemograma ou no proteinograma, antes mesmo de qualquer sintoma. 

Como é feito o diagnóstico? 

No diagnóstico da macroglobulinemia de Waldenström, o médico investiga o histórico de saúde, os sintomas relatados e solicita uma série de testes para confirmar a presença da doença e avaliar sua extensão. 

Dentre os exames, o teste de mutação L265P no gene MYD88 é um exame genético fundamental no diagnóstico e na caracterização da macroglobulinemia de Waldenström. 

Exame de Mutação L265P no gene MYD88 

A mutação MYD88 L265P está presente em mais de 90% dos pacientes com a doença, o que a torna um marcador diagnóstico importante, especialmente nos casos em que o diagnóstico diferencial com outros linfomas B é necessário. 

O exame permite identificar especificamente essa mutação e é realizado a partir de amostra de medula óssea. Além do diagnóstico, o resultado do teste orienta a escolha do tratamento: pacientes com a mutação MYD88 L265P respondem melhor a certas terapias (como os inibidores de BTK) do que aqueles sem a mutação. 

O teste de mutação CXCR4 pode ser solicitado em conjunto, já que a presença ou ausência dessa segunda mutação também influencia na seleção do protocolo terapêutico mais adequado. 

Outros exames 

• Hemograma completo: avalia a quantidade e a qualidade das células do sangue. Na macroglobulinemia de Waldenström, é comum encontrar anemia (redução dos glóbulos vermelhos) e redução das plaquetas; 

• Proteinograma sérico e dosagem de IgM: identifica e quantifica a proteína monoclonal IgM no sangue, um marcador central da doença. Níveis elevados de IgM são um dos principais indicadores de macroglobulinemia de Waldenström; 

• Viscosidade sérica: mede o grau de espessamento do sangue. Indicado quando há suspeita de síndrome de hiperviscosidade; 

• Tomografia computadorizada (TC) ou PET-CT: avalia o tamanho do fígado, baço e linfonodos e identifica possíveis focos de doença em outros órgãos 

• Exame oftalmológico: avalia o fundo do olho em busca de sangramentos na retina, um sinal de hiperviscosidade; 

• Biópsia de medula óssea: é o exame confirmatório da doença. Uma amostra da medula é retirada e analisada ao microscópio, permitindo identificar o acúmulo de células linfoplasmocíticas características da macroglobulinemia de Waldenström.

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Macroglobulinemia de Waldenström tem cura? 

Não. A macroglobulinemia de Waldenström não tem cura com os tratamentos disponíveis atualmente. O objetivo da terapia é controlar a doença, aliviar os sintomas e oferecer a melhor qualidade de vida possível ao paciente,mas não eliminar completamente as células cancerosas. 

Mas, por ser um câncer de evolução lenta, muitos pacientes convivem com a doença por anos com boa qualidade de vida. E nem todos precisam iniciar tratamento imediatamente após o diagnóstico.  

Pacientes assintomáticos ou com doença estável são monitorados com consultas e exames periódicos em uma abordagem conhecida como “watchful waiting” (observação vigilante). E sem nenhuma intervenção terapêutica. 

Quando o tratamento se torna necessário pela progressão dos sintomas ou por alterações nos exames, as respostas costumam ser duradouras. É possível viver muitos anos com a doença bem controlada. 

Formas de tratamento 

O tratamento da macroglobulinemia de Waldenström depende dos sintomas, dos resultados dos exames, da presença das mutações MYD88 e CXCR4 e do estado geral de saúde do paciente. As principais opções são: 

Observação vigilante (watchful waiting)  

Para pacientes sem sintomas e com doença estável, a conduta inicial pode ser apenas monitoramento regular com hemograma, dosagem de IgM e exames de imagem periódicos. Alguns pacientes ficam anos nessa fase sem necessidade de tratamento ativo. 

Plasmaférese  

Procedimento realizado quando há síndrome de hiperviscosidade grave. Uma máquina filtra o excesso de IgM do plasma sanguíneo, aliviando rapidamente os sintomas causados pelo espessamento do sangue. É uma medida de emergência ou de preparo para iniciar o tratamento, e não elimina as células cancerosas. 

Quimioterapia  

Medicamentos quimioterápicos como a bendamustina e a fludarabina são usados para reduzir a população de células cancerosas. E costumam ser combinados com imunoterapia. 

Imunoterapia com rituximabe  

O rituximabe é um anticorpo monoclonal que ataca especificamente as células B cancerosas. É amplamente usado na macroglobulinemia de Waldenström, tanto em combinação com quimioterapia quanto com outros agentes.  

Uma observação importante: o rituximabe pode causar elevação transitória dos níveis de IgM nas primeiras semanas de tratamento – o chamado “flare” de IgM – o que pode temporariamente piorar os sintomas de hiperviscosidade. 

Inibidores de BTK  

São medicamentos orais que bloqueiam uma proteína chamada BTK, essencial para a sobrevivência das células cancerosas na macroglobulinemia de Waldenström. O ibrutinibe e o zanubrutinibe são os mais usados.  

Pacientes com a mutação MYD88 L265P respondem especialmente bem a essa classe de medicamentos. O protocolo rituximabe + ibrutinibe  mostrou benefício sustentado em sobrevida livre de eventos, segundo a Abrale. 

Transplante de células-tronco  

Reservado para casos específicos, especialmente em pacientes mais jovens com recidiva da doença ou resposta insuficiente ao tratamento convencional. 

O acompanhamento hematológico contínuo é fundamental em todas as fases da doença, da observação vigilante ao pós-tratamento. A resposta ao tratamento é avaliada pela redução dos níveis de IgM e pela melhora dos sintomas.