Febre Familiar do Mediterrâneo: o que é, sintomas e tratamento

A Febre Familiar do Mediterrâneo é uma doença genética rara que se manifesta em crises repetidas de febre e inflamação intensa e, então, desaparece, como se nada tivesse acontecido. Depois de um período sem sintomas, que pode variar, novas crises podem ocorrer ao longo da vida. 

Por isso, o diagnóstico costuma demorar. Os episódios são confundidos com apendicite, infecções abdominais e outras condições inflamatórias. Mas quando o diagnóstico é feito e o tratamento iniciado, a grande maioria dos pacientes consegue controlar as crises e evitar as complicações mais graves.

Febre familiar do Mediterrâneo: o que é? 

A Febre Familiar do Mediterrâneo – também chamada pela sigla FFM ou, em inglês, FMF (Familial Mediterranean Fever) – é uma síndrome autoinflamatória hereditária. É a mais comum entre todas as síndromes de febre periódica hereditária no mundo. 

A doença é causada por mutações no gene MEFV, responsável pela produção de uma proteína chamada pirina – fundamental para regular a resposta inflamatória do sistema imunológico. Quando o gene está alterado, a pirina não funciona corretamente e o sistema imunológico desencadeia episódios de inflamação intensa sem nenhuma infecção ou causa externa identificável. 

A FFM afeta principalmente pessoas de origem mediterrânea e do Oriente Médio – como judeus sefarditas, árabes, armênios, turcos e gregos. Mas pode ocorrer em qualquer grupo étnico. Os primeiros sintomas costumam aparecer na infância ou adolescência, antes dos 20 anos, na maioria dos casos. 

Causas 

A FFM é causada por mutações no gene MEFV, localizado no cromossomo 16. Esse gene codifica a pirina, uma proteína expressa principalmente em neutrófilos, as células de defesa que atuam na linha de frente da resposta imunológica. Variantes patogênicas nesse gene alteram a regulação da pirina, favorecendo uma ativação excessiva da resposta inflamatória e o aparecimento das crises. 

A FFM apresenta, na maioria dos casos, herança autossômica recessiva; ou seja, geralmente estão presentes variantes patogênicas nas duas cópias do gene MEFV. Algumas pessoas com quadro clínico compatível apresentam apenas uma variante identificada. Mais raramente, determinadas variantes em MEFV podem estar associadas a quadros autoinflamatórios com padrão de herança dominante. 

A variante p.Met694Val (M694V) está entre as variantes patogênicas mais frequentes associadas à Febre Familiar do Mediterrâneo e, especialmente em homozigose, está associada a formas mais graves e a maior risco de amiloidose AA. 

Sintomas da Febre familiar do Mediterrâneo 

Os sintomas da FFM ocorrem em episódios – chamados de crises ou ataques – que surgem de forma súbita, atingem um pico em poucas horas e regridem espontaneamente em 1 a 3 dias.  

Entre as crises, muitos pacientes ficam assintomáticos, o que é uma das características que mais ajudam a distinguir a doença de outras condições inflamatórias crônicas. 

O sintoma mais comum é a febre, que acompanha praticamente todas as crises. Ela costuma ser alta – acima de 38°C – e aparece junto com outros sintomas que variam conforme o sistema afetado: 

• Dor abdominal: está presente em cerca de 95% dos pacientes. A dor é intensa e difusa, frequentemente acompanhada de rigidez da musculatura abdominal, náuseas e vômitos. O quadro é tão semelhante ao de uma peritonite que muitos pacientes chegam a ser submetidos a cirurgias desnecessárias antes do diagnóstico correto. 

• Dor no peito: causada por inflamação da pleura (a membrana que envolve os pulmões) ou do pericárdio (a membrana que envolve o coração). É unilateral, piora com a respiração profunda e pode ser confundida com pleurite ou pericardite de outras causas. 

• Dor e inchaço nas articulações: especialmente nos joelhos, tornozelos e quadris. As crises articulares podem durar mais do que as abdominais – às vezes semanas – e são mais comuns em crianças. 

• Erupção cutânea: pode ocorrer um eritema semelhante à erisipela, geralmente doloroso e localizado nas pernas, tornozelos ou dorso dos pés. 

• Dor e inchaço escrotal: podem ocorrer mais raramente durante as crises. Dor testicular aguda requer avaliação médica imediata para excluir outras causas, como torção testicular. 

Quando procurar por um médico? 

O especialista mais indicado para o diagnóstico e o tratamento é o reumatologista – médico especialista em doenças autoimunes e autoinflamatórias. Em crianças, o reumatologista pediátrico é o profissional de referência. 

Procure avaliação médica se você ou seu filho apresentar crises repetidas de febre alta que surgem e desaparecem em 1 a 3 dias, especialmente quando acompanhadas de dor abdominal intensa, dor no peito ou inchaço articular – sem nenhuma infecção identificável como causa. 

A FFM deve ser suspeitada quando: 

• Há episódios recorrentes de febre com dor abdominal intensa que regridem espontaneamente; 

• O paciente tem origem étnica mediterrânea ou do Oriente Médio; 

• Há histórico familiar da doença; 

• Cirurgias abdominais já foram realizadas sem encontrar nenhuma alteração que justificasse os sintomas; 

• Os episódios se repetem há meses ou anos sem diagnóstico definido.

Diagnóstico da Febre familiar do Mediterrâneo 

O diagnóstico da FFM é primariamente clínico, baseado no padrão das crises, no histórico familiar e na resposta ao tratamento com colchicina, embora o diagnóstico integre dados clínicos e genéticos. 

Durante as crises, os exames de sangue podem mostrar sinais inespecíficos de inflamação, como leucocitose, elevação da proteína C-reativa (PCR), aumento da velocidade de hemossedimentação (VHS) e da ferritina. Entre as crises, esses marcadores podem se normalizar, embora alguns pacientes mantenham inflamação subclínica. 

Os principais exames solicitados são: 

• Exame de sangue: hemograma, PCR, VHS, ferritina e amiloide A sérica – para avaliar a inflamação durante e entre as crises e monitorar o risco de amiloidose; 

• Exame de urina: para detectar proteinúria – um sinal precoce de comprometimento renal por amiloidose; 

• Exame genético: pode identificar variantes patogênicas no gene MEFV e, quando os achados são compatíveis, confirmar molecularmente o diagnóstico. 

Pesquisa de Mutação no Gene MEFV 

A mutação Met694Val no gene MEFV é a variante mais frequente e mais grave associada à Febre Familiar do Mediterrâneo. Ela está presente em alta frequência em populações do Mediterrâneo – especialmente em judeus sefarditas, armênios e árabes, e sua identificação tem implicações diagnósticas, prognósticas e terapêuticas importantes. 

A Dasa Genômica realiza a pesquisa de variantes no gene MEFV, indicada quando se deseja investigar especificamente uma variante, sobretudo quando ela já foi identificada em um familiar. 

O exame permite confirmar se o paciente ou um familiar carrega a variante específica, auxiliando no diagnóstico genético, no estabelecimento de estratégias terapêuticas mais adequadas e no esclarecimento do risco para outros membros da família. 

Para casos em que a mutação familiar ainda não foi identificada, ou quando a suspeita clínica é forte, mas o teste direcionado é negativo, a Dasa Genômica também realiza o Sequenciamento Completo do Gene MEFV por NGS, que identifica variantes de ponto e pequenas deleções e inserções nas regiões codificantes e nos sítios de splicing avaliados pelo exame.  

Ambos os exames exigem pedido médico, preenchimento de questionário clínico e assinatura do termo de consentimento. Não é necessário jejum. 

Agendar exames

Tratamentos 

A FFM não tem cura. O objetivo do tratamento é prevenir as crises, reduzir a inflamação sistêmica e evitar a complicação mais grave da doença: a amiloidose AA – o acúmulo de proteína amiloide nos órgãos, especialmente nos rins, que pode levar à insuficiência renal se não for tratada. 

Colchicina: o tratamento padrão 

A colchicina é o medicamento de escolha para a Febre Familiar do Mediterrâneo e é eficaz em mais de 90% dos pacientes. A colchicina reduz a atividade inflamatória e previne novas crises e o desenvolvimento de amiloidose. 

O tratamento deve ser feito diariamente, de forma contínua e por tempo indefinido – não apenas durante as crises. Interromper a colchicina aumenta o risco de recidiva e de amiloidose. Em gestantes, o tratamento deve ser mantido: a colchicina protege contra crises que podem levar ao aborto espontâneo e é considerada segura na gravidez. 

Os efeitos colaterais mais comuns são gastrointestinais – dor abdominal, náuseas e diarreia – especialmente no início do tratamento. Costumam melhorar com o ajuste da dose. 

Inibidores de interleucina-1 (IL-1) 

Para pacientes que não respondem adequadamente à colchicina ou que não podem usá-la, os inibidores de IL-1 são a segunda linha de tratamento. Medicamentos que bloqueiam a IL-1, como canaquinumabe e anakinra, podem ser considerados pelo especialista. Ambos possuem indicação para FFM no Brasil em situações específicas. 

O acompanhamento regular com o reumatologista é fundamental para monitorar a resposta ao tratamento, ajustar doses e rastrear precocemente sinais de amiloidose, por meio de dosagem periódica de amiloide A sérica e exame de urina para proteinúria.